臨床試驗終點技術指導原則新鮮出爐,揭秘NSCLC藥物治療過程

　　原創：小藥丸

　　9月18日，國家藥品監督管理局發布通告，出臺了《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》，旨在規范和指導我國治療晚期非小細胞肺癌藥物的臨床試驗設計和終點選擇，提供可參考的技術規范?！对瓌t》所涉及的觀點代表了當前NMPA對晚期NSCLC臨床試驗設計和終點選擇的審評認識，適用于支持晚期NSCLC適應癥注冊的臨床試驗設計及終點選擇，NMPA鼓勵研發從業人員探索科學創新的終點和試驗設計，并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。

　　晚期非小細胞肺癌診療歷程

　　肺癌是中國和世界范圍發病率最高的癌癥，據統計，2015年中國新發肺癌病例約78.7萬人，死亡63.1萬人。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總體的85%。

　　早期肺癌患者預后較好，但由于肺癌確診時多數患者分期較晚，肺癌患者整體的五年生存率僅20%左右，生存率亟待提升，整個肺癌領域尚存在較大的臨床需求未被滿足。

　　從1997年EGFR抑制劑進入臨床到目前多個藥物一線治療地位的確立，經歷了20多年的時間。

數據來源：公開資料整理

　　2018年國內非小細胞肺癌新增臨床試驗兩項指標突出

　　2018年，國內新增了320項腫瘤臨床試驗，同比增長56%，其中新增I期臨床試驗數量149個、新增II期臨床試驗數量69個、新增III期臨床試驗數量98個。新增試驗共招募患者規模達到49517人，涉及到293個藥物。

　　按照腫瘤種類分類，非小細胞肺癌的新增臨床試驗數量最多，達到47項，招募患者人數9116，試驗人數最多，遙遙領先于其他瘤種。

　　現階段晚期NSCLC的治療目標及主要標準

　　就整體的臨床治療而言，現階段晚期NSCLC的治療目標是延長患者生命，提高生活質量。

　　總生存期(OS)是反映NSCLC患者生存獲益的直接終點，其臨床意義重于無進展生存期(PFS)等替代終點。在后續治療均衡的情況下，現階段國內外專家考慮認為，在轉移性肺鱗癌中，2.5個月以上OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，非鱗癌中3.25個月以上的OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，目標HR的點估計值通常不高于0.80。通常將風險比和中位獲益結合評價，認為兩者均達到具有更穩健的OS獲益。

　　現有主要三大類型治療藥物的發展方向

　　近年來，小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的應用已顯著提高了NSCLC患者的生存，是現階段主要的三大類型治療藥物。

　　EGFR-TKI是目前治療EGFR突變陽性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開發至第三代。代表性藥物為2015年上市的三代 EGFR-TKI奧希替尼，憑借優異的臨床療效目前已經成為EGFR突變NSCLC一線治療的新標準。未來，EGFR-TKI通過與化療藥物聯合使用，進一步延長晚期NSCLC患者的生存期是這類藥物發展的主要方向之一。

　　目前，用于NSCLC患者治療常見的抗血管生成藥物為貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及安羅替尼。2018年5月，正大天晴安羅替尼經國家藥品管理局批準上市，用于既往至少接受過2種系統化療出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療，成為全球首個用于肺癌治療的抗血管生成藥物。

　　除了單藥用于非小細胞肺癌的治療之外，臨床研究顯示，抗血管生成小分子靶向藥與PD-1/PD-L1單抗具有很好的協同效應，聯合使用可進一步延長這類小分子靶向藥的生命周期。

　　肺癌是免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗的重要適應癥之一，這類藥物最早用于肺癌的二線治療，海外Checkmate-017、Keynote-010、OAK及中國Checkmate-078等臨床研究相繼證明了PD-1/PD-L1單抗用于NSCLC二線治療的臨床獲益。

　　從總體上來看，PD-1/PD-L1單抗單藥治療的有效率較低，短期療效不顯著，但患者的長期療效獲益顯著。與其他藥物聯合使用，并尋找合適的生物標記物甄選目標治療人群、提升療效是這類藥物未來發展的重要方向。

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