牙科根管潤滑劑清洗劑產品注冊審查指導原則（2022年第35號）

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牙科根管潤滑劑/清洗劑產品注冊審查指導原則

　　本指導原則旨在為醫療器械注冊申請人進行牙科根管潤滑劑/清洗劑的注冊申報提供技術指導，同時也為醫療器械監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

　　本指導原則系對牙科根管潤滑劑/清洗劑注冊申報資料的一般要求，申請人需依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

　　本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于牙科根管潤滑劑/清洗劑產品，該產品用于根管治療手術中清洗去除牙根管壁、牙髓組織等殘渣，或為根管壁脫鈣等輔助根管預備，或進行根管充填前根管處理。

　　根據《醫療器械分類目錄》，根管潤滑劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17（口腔科器械）-09（口腔治療輔助材料）-01（根管預備輔助材料）。

　　二、注冊審查要點

　?。ㄒ唬┍O管信息

　　1.產品名稱的要求

　　產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》等相關法規的要求。

　　2.分類編碼

　　根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為17-09-01，管理類別為Ⅱ類。

　　3.注冊單元劃分的原則和實例

　　產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。牙科根管潤滑劑/清洗劑注冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

　　例如：

　?。?）產品作用機理不同，建議不作為同一注冊單元申報。

　?。?）產品主要成分不同，建議不作為同一注冊單元申報。

　　4.產品型號規格

　　提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。

　　5.產品的結構和組成

　　牙科根管潤滑劑/清洗劑通常為單組份或多組份液劑、糊劑或凝膠，主要組成成分一般為：螯合劑、潤滑劑、賦形劑而成，如采用Rc-Prep處方，成分中可加入過氧化脲。申報資料中需明確相關原材料牌號/商品名及符合的標準（如適用）。產品通常以非無菌狀態交付。具體如下：

　　螯合劑：乙二胺四乙酸/乙二胺四乙酸鹽（EDTA）

　　潤滑劑：聚乙二醇、甘油、丙二醇、十六醇、水。

　　賦形劑：卡波姆、羧甲基纖維素鈉、二氧化硅等。不同產品的賦形劑不完全一致。

　　在產品結構組成中應規范完整表述各組分的名稱，不建議采用“等”字概述;應明確產品所含水質級別，如純化水、去離子水、蒸餾水。

　?。ǘ┚C述資料

　　1.器械及操作原理描述

　?。?）提供產品狀態/性狀信息，如液劑、糊劑或凝膠。

　?。?）產品各組分的材料牌號及其符合的國家標準、行業標準、國際標準（如適用），材料牌號的描述需與其符合的標準一致。進口產品的材料牌號及符合標準。不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。

　　產品原材料相關資料還包括與牙本質直接接觸的原材料的質量控制標準、入廠測試報告、供應商資質證明文件等。如適用，宜包含純度、雜質水平、理化性能等信息。申請人宜進一步結合相關資料宜說明各組分的安全性、有效性。

　　對于首次應用于牙科根管潤滑劑/清洗劑產品的材料或組分，建議予以明確，并提交相關毒理學數據及作為相關醫療器械的臨床應用史等支持性資料。

　?。?）提供牙科根管潤滑劑/清洗劑的主要成分信息，如含量、pH值等體現產品設計特征的相關信息。

　?。?）提供產品工作原理/作用機理。

　?。?）提供產品的設計依據。

　　2.產品的適用范圍、適用人群、禁忌證

　　產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。

　?。?）適用范圍：申請人需根據申報產品的設計特征，明確產品的適用范圍，并說明預期與其組合使用的器械。該類產品適用于根管預備和擴大時潤滑、清潔、沖洗根管。宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。例如適用于需要進行根管治療的患者。如牙髓炎、根尖炎等。

　?。?）禁忌證：申請人需通過風險/受益評估，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產品，應當明確說明。通常本產品禁忌證至少包括已知對產品成分過敏者禁用。

　　3.包裝說明

　　提供產品的包裝信息，需包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。必要時，提供相關圖示及照片。說明初包裝的適用性，宜提供初包裝的安全性評價資料。

　　4.研發歷程

　　闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，宜提供其國內外上市情況;同時列表比較說明產品與參考產品在工作原理、結構組成、原材料、性能指標，以及適用范圍等方面的異同;并說明選擇其作為參考的原因。

　　非臨床資料

　　非臨床研究資料中主要包含風險分析報告、產品技術要求及檢驗報告、性能研究、生物學評價、貨架有效期和包裝驗證等。

　　1.產品風險分析資料

　　申請人需根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料，充分識別牙科根管潤滑劑/清洗劑的設計、原材料、生產加工、包裝、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環節的安全特征,從能量危險（源）（若涉及）、生物學危險（源）、環境危險（源）、有關使用的危險（源）、因功能失效、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。審查要點包括：

　?。?）在產品研發階段，已對其有關可能存在的危害及產生的風險進行估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。

　?。?）是否正確識別可能影響醫療器械安全的定性和定量特征并形成文件（可參考YY/T 0316附錄C）。

　?。?）危險（源）分析是否全面，申請人應編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產品有關的已知的和可預見的危險（源）文件（可參考YY/T 0316附錄E）。

　?。?）風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

　　根據YY/T 0316附錄E，列舉了牙科根管潤滑劑/清洗劑相關產品可能涉及的危險（源）（見表1）。

表1 根管潤滑劑的主要危害舉例

危險（源）類型		可預見的事件序列	可能產生的危害
生物學危害和化學危險（源）	生物污染	包裝破損或使用時操作不規范造成生物污染；產品微生物指標過高	產品帶致病菌，引起患者身體不適或感染
	環境污染	生產環境污染產品，如外來的粉塵、微生物、其他雜質等	引起患者身體不適或感染
	生物相容性	采用了不合格原輔材料；生產引入了外來物質	產生毒性或刺激
	化學危害	生產工藝控制不嚴 不正確的配方（化學成分） 未按照工藝要求配料 添加劑或助劑使用比例不正確	造成毒性危害
操作 危險（源）	由不熟練/未經培訓的人員使用	操作不熟練、操作失誤	無法保證使用安全性 導致操作失誤，導致無法達到滿意的效果
	使用產品時未按照說明書中操作方法操作	錯誤操作；未采取相應的保護措施	無法保證使用安全性 導致操作失誤，導致無法達到滿意的效果
	忽視說明書中禁忌證、警示信息等內容	患者在使用過程中出現過敏；產品接觸到牙齦、皮膚、眼睛等其他部位	引起患者過敏，牙齦、皮膚、眼睛等其他部位產生刺激性
信息 危險（源）	不正確的標簽	外部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認	錯誤使用；儲存錯誤； 產品辨別錯誤
	不正確的說明書；說明書上的注意事項、禁忌證不全	缺少詳細的使用方法、必要的警告說明	錯誤操作；無法保證使用安全有效性
	對醫療器械壽命終止缺少適當的決定	沒有標識產品有效期	超出有效期的產品被使用，或因材料老化產生而導致產品性能不符合要求
	不適當的產品包裝（產品污染和／或變性）	生產、運輸、搬運和儲存過程中導致包裝破損；包裝封口不嚴密；包裝材料選擇不適當；使用前未檢查產品包裝狀態	產品使用性能無法得到保證
	再次使用和/或不適當的再次使用	未說明產品配件（如有）使用方法；產品多次使用，未說明具體操作方法	出現細菌感染、交叉感染等現象、導致無法達到滿意的效果

　　申請人還需根據自身產品特點及同類產品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，申請人需采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。

　　2.物理性能研究

　　根據產品特性及臨床預期風險，開展物理性能驗證，選擇適用的項目進行驗證，包括但不限于以下研究項目：

　　建議提交EDTA含量、過氧化脲含量、pH等相關研究資料。

　　對于與境內已上市產品在材料等方面存在實質性差異的牙科根管潤滑劑/清洗劑，需進行產品特性的研究。

　　產品物理性能驗證報告需至少包括驗證目的、驗證樣品的規格型號及選擇依據、驗證樣本數量及其確定依據、驗證項目及其接受標準、試驗方法的合理性及其確定依據、驗證結果及數據分析、偏差分析（如有）及驗證結論。

　　3.化學/材料表征

　　提供產品各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業標準、國際標準，提供材料成分測試結果或其他支持性資料。根據產品的材料組成及設計特點制定適用的化學性能要求：如化學組成、雜質元素含量、重金屬含量等。

　　4.生物學特性

　　牙科根管潤滑劑/清洗劑產品接觸牙本質，屬于YY/T 0268《牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》中表面接觸的器械，接觸時間為短期接觸器械，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》相關要求。生物學試驗項目可參考YY/T 0268《牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗項目選擇》確定，建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、皮膚致敏反應試驗、口腔黏膜刺激反應，如不適用，提交相關依據。

　　對于顯示細胞毒大于1級的產品，需明確細胞毒性來源，結合使用方式及同類已上市產品情況提交在該生物學風險前提下可滿足臨床應用的評價資料。關于細胞毒性來源可采用去除成分進行細胞毒性試驗進行研究。

　　5.貨架有效期和包裝驗證

　?。?）注冊申請人應明確產品有效期，提供產品有效期的驗證資料，應考慮溫度對產品有效期的影響。結合臨床實際使用情況，考慮產品開封后穩定性?？蓞⒖糦Y/T 0681.1-2018《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》進行加速老化試驗，應考慮產品熱穩定性，選擇的老化溫度不宜過高。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在已充分評價其制造材料物理性能隨時間變化具有穩定性的前提下，測試項目僅需評估產品包裝隨時間老化的相關性能，進行包裝系統性能穩定性的驗證測試。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。如醫療器械通過加速穩定性試驗獲得的數據支持其上市，上市后需繼續進行實時穩定性研究，并根據研究結果確定是否需對貨架有效期進行修正。

　?。?）注冊申請人需提交包裝研究資料，依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2等）對包裝進行分析研究和評價。產品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器做為初包裝，應明確產品的初包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產品有效期內能夠對產品起到防護作用并保持產品清潔。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的理化性能;初包裝與產品的相互作用;包裝材料與標簽系統的適應性;包裝材料與貯存運輸過程的適合性;包裝有效期。宜提供其他對產品安全性、有效性有影響的臨床前驗證資料。包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。

　　6.產品技術要求的主要性能指標

　　產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上, 生產企業需根據產品的特點，制定保證產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。

　　6.1產品型號/規格及其劃分的說明

　　列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：

　　6.1.1明示產品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業標準、國際標準。

　　6.1.2提供各型號產品的狀態/性狀信息。

　　6.2性能指標

　　根據牙科根管潤滑劑/清洗劑產品特性，選擇適用的項目進行規定，如：

　　6.2.1外觀及性狀：制造商根據產品實際進行描述。

　　6.2.2裝量：應明確裝量允差。

　　6.2.3主要功能成分含量范圍，如EDTA、過氧化脲。

　　6.2.4 pH值：制造商應明確pH值范圍。

　　6.2.5微生物限度：需氧菌總數≤500CFU/g，霉菌與酵母菌總數≤100CFU/g，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。

　　6.2.6配套使用部件的相關要求（如有）。

　　6.2.7熱穩定性驗證。

　　6.3檢驗方法

　　產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）;自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

　　6.4附錄

　　如產品型號規格繁多，則建議申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及型號規格列表。

　　7.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則和實例

　　牙科根管潤滑劑/清洗劑在同一注冊單元內所檢驗的產品需為能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品，并提供典型性產品的選擇依據。原則上不同材質的產品需分別選取典型性產品進行檢驗，技術要求中涉及項目均需涵蓋， 在不同的測試項目上可以有不同的典型性樣品。

　?。ㄋ模┡R床評價資料

　　該產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。

　　豁免情況不包括與已上市產品相比使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品。申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關臨床試驗資料。

　?。ㄎ澹┊a品說明書和標簽樣稿

　　1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。說明書、標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等需相互一致，并符合相關標準和規范要求。

　　2.產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項需依據臨床評價的結果進行確定。

　?。┵|量管理體系文件

　　1.詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。

　　2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。如關鍵工序配制（混合攪拌）應說明攪拌工藝控制點（如加料順序、攪拌轉速及時間控制、是否抽真空、人員操作要求、檢驗方法、驗收標準等）

　　3.明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的質量控制標準。（若適用）

　　三、參考文獻

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