方案偏離&方案違背及其記錄和上報要求

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　　方案偏離&方案違背

　　方案偏離（Protocoldeviation，PD）
　　在研究者控制下的、未經IRB批準的研究方案的試驗設計或程序的任何變化、分歧或者背離。

　　方案違背（Protocolviolation，PV）
　　方案違背是違反IRB批準的方案，它可影響到受試者的權益、安全性和獲益，或研究數據的完整性、精確性和可靠性。

　　二者又存在什么樣的關系呢？

　　在實踐中，我們通常將輕微的方案偏離稱之為方案偏離，即受試者尚無實質性風險，且不影響到試驗終點指標評估。而嚴重的方案偏離，則稱之為方案違背。方案違背是方案偏離的一種，PV比PD嚴重，就像SAE和AE一樣的關系。PV一般需要在臨床總結報告中報告，而輕微的PD可以不在臨床總結報告中報告。

　　通過判斷有沒有嚴重影響到受試者權益、安全、獲益、或研究數據完整性、精確性、可靠性程度來確定方案偏離是否屬于方案違背。

　　1、在實際操作中常見的方案偏離

　?。?）訪視/觀察/檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續使用研究藥物，或不影響對主要療效和關鍵的次要療效指標評價的有效性。

　?。?）方案規定觀察的數據點或實驗室參數缺失而導致數據的缺失，但不影響主要療效或關鍵的次要療效或安全性指標結果。如方案中規定收集的指標沒有設計在病例報告表中，某研究機構不具備某實驗室指標的檢查條件等。

　?。?）觀察/評價不全，但不影響主要或次要關鍵療效或安全結果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

　　總結，常見方案偏離可歸類為7項：

　　1）不符合入選和排除標準；2）知情同意簽署不規范；3）觀察/評價記錄不全；4）藥物管理存在疏漏；5）不良事件及合并用藥不當；6）檢查漏項/超窗；7）其他。

　　2、以下情況不屬于PD

　?。?）因為提前中止試驗（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗），中止后的檢查未做。

　?。?）由于不良事件而中止研究藥物。

　?。?）按照方案規定，因為不良事件而暫停研究用藥，隨后又重新開始服藥。

　　3、在實際操作中常見的方案違背

　　因受試者依從性、研究者操作、方案設計缺陷、社會公共事件或節日、不可抗力等，均可能導致方案違背。

　　Ⅰ.有傷害到受試者的實質性的風險

　?。?）受試者接受了不正確的治療或劑量，達到了影響受試者安全或統計分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規定的劑量水平和服藥時間和/或漏服研究藥物。②方案規定符合某些標準時要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標準卻在繼續服藥。③服錯藥物，如隨機化或配藥環節出錯，患者得到錯誤的（研究或對照）治療。④超劑量用藥影響了受試者的安全或統計分析。

　?。?）方案規定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續用藥，和/或暫停用藥后，方案規定的重新開始服藥的標準尚未達到時就讓患者又開始用藥。

　?。?）在試驗過程中，受試者發生了符合中止試驗標準的情況或達到了退出標準而沒被退出試驗。

　?。?）受試者服用了方案規定的“禁止的合并用藥"。

　　Ⅱ.方案偏離影響到試驗收集數據的科學性、完整性

　　重大方案違背

　?。?）沒有符合入、排選標準而被納入試驗。

　?。?）不遵循方案操作規程而錯誤治療受試者。

　?。?）沒有得到IRB批準改變方案。

　?。?）未能按照方案要求進行安全性指標、主要療效指標或關鍵的次要療效指標的檢查。

　　例如：①在方案規定的時間窗外做上述的檢查，導致了不能按方案繼續用藥，主要或關鍵的次要療效指標數據變得不適宜進入統計分析。②不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。③沒做安全性指標的檢查，使患者面臨安全風險，如在服用有潛在心臟風險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風險的研究藥物的試驗中，沒有監測肝功能等。

　?。?）丟失樣本或數據。

　　以下內容根據嚴重程度評估輕重PD

　?、?方案偏高屬于違反受試者保護法律，管理法規及相關政策或屬于研究者部分的操作

　?。?）開始了試驗相關流程才簽知情同意書。

　?。?）偽造研究和藥物記錄。

　?。?）沒有相應的專業資質和授權但做了相關的檢查或操作流程。

　?、?涉及嚴重或不服從當地政府或機構的受試者保護管理法規或規程

　?。?）專業許可證或證書過期而繼續工作。

　?。?）重復輕微的方案偏離。

　?。?）獲取知情同意的過程不適當，如由非授權的研究人員取得知情同意。知情同意版本更新后沒有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時間嚴重滯后。知情同意書填寫/簽署不規范（如簽名/日期不全，對提問回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實的日期等）,有證據表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。

　　涉及受試者安全的事件都是重大方案違背

　?。?）試驗藥物管理不當，如藥物的運輸、接收、分發、使用/計數沒有記錄；過期藥物仍發給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應資格的人員開試驗藥處方給受試者；研究藥物存儲不安全等。

　?。?）不遵循嚴重不良事件報告的規定，如不良事件達到嚴重的等級卻未按嚴重不良事件報告；沒有在規定的時間內向有關方面報告；研究者經常不對嚴重不良事件與研究藥物的因果關系做出判斷。

　　V.涉及違法倫理原則

　?。?）違反保密。

　?。?）不足或不合適的知情同意流程。

　　總結，已知的方案違背類型：

　　1）知情同意、2）入選/排除標準、3）試驗操作流程、4）不良反應/嚴重不良反應、5）隨機、6）訪視窗、7）用藥依從性、8）合并用藥、9）實驗室檢測、10）終點指標評價、11）受試者退出、12）安全性監管、13）研究資質證書、14）原始文件、15）法規/倫理批準、16）行政管理、17）重復違背、18）其他。

　　結合GCP，談談關于方案偏離和方案違背的記錄和上報要求？比如說，在發生PV和PD時，哪種應立即上報？

　　偏離方案的記錄與報告

　　《藥物臨床試驗質量管理規范（2020年更新）》和ICHGCP等均規定了倫理委員需明確要求研究者及時報告試驗方案的偏離，且要求研究者或者其他指定的研究人員應當對偏離試驗方案予以記錄和解釋。

　　根據我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。向倫理委員會報告PD，一般為定期報告，當發生嚴重偏離方案時才要求立即報告。

　　監查員在監查時，如果發現偏離方案時應做好記錄。針對違反方案填寫“違反方案記錄表"，詳細記錄發現的時間、事件發生的時間及過程、原因及相應的處理措施，并通報倫理委員會及申辦者。“違反方案記錄表"由研究者或監查員填寫，并用郵件形式發給項目經理審查，提出建議，并由申辦者批準該受試者是否能進行試驗。

　　應認真而慎重對待每個方案的事件，而且一旦在監查中發現，就即時進行通報，從而使違反方案第一時間即得到糾正：①受試者該退出試驗，就退出試驗，不至于對受試者造成損害，從而保障受試者的權益；②其次，對試驗質量而言，避免問題擴大化，出現大量違反方案的情況，避免對整個試驗數據造成大范圍的影響；③使研究者重新審視違反方案的事件，從而引起重視，避免類似情況再次發生。

　　總結，1.定期倫理上報PD，嚴重偏離達到方案違背程度需立即上報倫理；2.一般偏離CRA監查做好記錄，CRC自查發現時也隨時告知并記錄提醒CRA。

　　方案偏離定期或者及時上報倫理的目的

　?。?）及時糾正，避免或防止發生嚴重違反方案，保障受試者安全性；

　?。?）倫理起到一定的督促作用，各方角色重新審視違反事件，從而保障受試者的安全與權益；

　?。?）保障試驗的整體試驗質量。

　　在試驗中做哪些準備可以避免方案偏離？比如：篩選前、篩選期、隨機取藥、藥物管理、血樣管理、文件管理、EDC管理幾個角度注意。

　　（1）篩選前
　　核對好批件上方案和知情同意書版本號；
　　查看授權表、熟悉方案和中心流程；
　　試驗藥物儲存條件合規、設備物資齊全并可以正常使用。

　　（2）篩選期
　　錯誤或者無效的知情
　　收集AE（不良反應）&CM（合并用藥）不完整
　　漏做或者錯誤的檢查項目（包括沒按照要求做檢查（時間&部位））
　　沒有合理安排好檢查順序，患者多采集一次血或多做一項檢查
　　參考方案中篩選期檢查流程，圖字結合，不確定部分和項目組確認

　　（3）隨機發藥
　　對入排重視度不夠
　　隨機分層因素不理解，和研究者口頭確認信息
　　隨機前后檢查順序方案中不確定
　　涉及入排核對表,發給申辦方，沒有收到申辦方明確回復后就隨機
　　隨機前病史還沒有收集完整
　　隨機前沒有核對his系統
　　未和研究者多次確定IWRS/EDC中隨機數據的準確性
　　涉及藥物劑量計算公式,直接輸入信息,不檢查準確性（數據/指標計算公式）
　　女性患者妊娠檢查未做就隨機
　　未完全確定入排是否合格就通知患者隨機訪視

　　（4）藥物管理
　　沒有先查看運輸溫度記錄,先收藥
　　藥物接收未完整核對藥物編號
　　冰箱、溫度計沒測試直接投入使用
　　沒有斷電應急措施
　　不熟悉中心藥物管理流程
　　每次取藥前都不核對溫度記錄
　　取藥發藥的沒有雙核對.核對信息不完整
　　發現藥物超溫，未及時處理或處理不當
　　冰箱溫度計處理不當,出現故障或記錄缺失
　　回收藥物非常溫運輸的，常溫運輸了
　　藥物表格不及時填寫，寫回憶錄,出現很多邏輯錯誤

　　（5）血樣管理
　　沒有按照方案要求，給患者多或少采集一管血
　　出現溶血，直接郵寄
　　沒有按照處理手冊處理（結果不準確或檢測不出來）
　　冷凍和常溫血樣郵寄反了，backup和primary血樣郵寄反了等
　　用了過期的采血試劑盒
　　多個患者血樣處理,裝袋混淆
　　血樣郵寄快遞單未保存
　　沒有及時更新血樣采集處理記錄表

　　（6）文件、物資管理
　　科室本身設備,校準證書/合格證過期,但已使用盲態和非盲物資管理末分開
　　首次篩選前，沒有按照說明書測試儀器，當天使用過程中出現故障
　　原始文件丟失
　　不熟悉原始文件定義

　　（7）EDC管理
　　沒有完全按照原始數據錄入EDC
　　EDC修正后,原始數據沒有修改
　　AE&CM記錄不完整、不準確

　　常見的糾正或預防措施

　?。?）經與PI、PM和MA等溝通無需進一步處理；

　?。?）組織研究者（或/及CRC）、CRA進行再培訓；

　?。?）研究者應加強受試者的觀察隨訪；

　?。?）研究者應加強受試者教育；

　?。?）修正研究方案；

　?。?）修正知情同意書；

　?。?）修正項目標準操作規程（SOP）質量管理方法；

　?。?）穩定研究隊伍，完善交接制度。

　　總結

　　PD和PV的區別是嚴重程度或是否影響受試者的權益，安全性和權益，或研究數據的完整性，精確性和可靠性。

　　方案違背病例會嚴重影響完全符合方案集（PPS）的病例數，當偏離方案數據較多時，可能會導致研究的失敗。所以PD相關質量控制應在試驗早期設計和執行。臨床試驗流程更新周期短，各種各樣的新情況都會陸續出現，我們要記住定義和區分的原則，獨立思考的原則很重要。

　　參考文獻

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